“恭喜您,肺上的磨玻璃结节开出来是良性的。”常出现在文艺作品中的看似皆大欢喜的场景,到了陈海泉这边,却变成了临床研究不严谨的反面典型。“良性的磨玻璃结节不开不是更好吗?为什么要让患者挨这一刀?不该开的刀就不开,不该做的检查不用做。而且非但良性不能当恶性开,而且早期不能当晚期开,这是为患者着想的规范诊治原则!”中国医师协会胸外科分会副会长、复旦大学附属肿瘤医院胸外科主任、胸部肿瘤多学科综合诊治团队首席专家陈海泉不仅重新定义了磨玻璃结节型肺癌,而且在推动规范化治疗方面也很较真。磨玻璃结节发现得越来越多,大部分没有症状“医生,您看我这个结节严重吗?”“目前没有危险,也不用手术,我建议你可以该怎么工作和生活就怎么工作和生活,如果实在担心,可以再过一年再拍一次片子后来随访。”在陈海泉教授被慕名而来的患者包围的门诊现场,健康时报记者跟诊了半天,陈海泉教授与百来号患者对话,其中最多的是这样的问答。陈海泉教授(左一)在门诊,跟诊医生还有一位来自美国的加拿大籍华人胸外科医生(左二)。尹薇摄“磨玻璃结节近年来很受关注,这是由于近些年来,随着大家对健康的关注和体检的重视增强,原先毫无症状、隐匿在肺上的磨玻璃结节,通过肺部筛查,越来越多地被发现。研究认为,早发现是一个好事,但后续如何处理也需要更多科学依据了。”健康时报记者在陈海泉教授的出诊现场留意到,当天门诊近百位前来就诊的患者中,真正被留下可能需要进一步手术前准备的,仅有几个。明明有很多患者希望拿掉体内的隐患,可胸外科医生为何不愿开刀?“有研究证实,我国95%在体检筛查中发现的肺癌,大多数是无症状的,在CT影像检查报告中均表现为‘磨玻璃结节(GGO)’。另一方面,‘磨玻璃结节’型肺癌越来越多于传统肺癌的低危人群。因此,很多人一听说筛查出了‘磨玻璃结节’就担心自己得了肺癌。”陈海泉解释,其实磨玻璃结节并不都是肺部的恶性肿瘤,大多数是特征性的炎性表现,少部分才是肺部原位癌。尽管这种磨玻璃结节型的肺癌早期出现时和炎症很难区分,但观察随访一段时间后,炎症会发生变化,肿瘤在这种阶段却不会,因此这时候影像资料中出现的仍然没消散的磨玻璃结节才有可能是恶性的。目前,外科手术还是治疗磨玻璃结节型恶性肿瘤的主要方式。“所以当患者首次来就诊是因为肺部CT发现了磨玻璃结节,我们肯定不会让他开刀,而是会根据GGO的大小和特征建议他随访半年到一年后再来我们这里拍个CT,前后比较再看是不是恶性的肿瘤。”这是陈海泉拒绝进行不必要手术的一个原因。良性不能当恶性开,早期不能当晚期开良性磨玻璃结节通常会在随访期间消失。但恶性不会,因此当患者遵循上一次的医嘱,6-12个月后再次出现在诊室,医患双方面临更大的考验,这时磨玻璃结节大概率是恶性肿瘤时,该怎么处理?对此,陈海泉率领团队做了充分的准备,把对手的习性都“吃透”了。“这类肺癌病灶在医学影像上呈现与周边肺组织密度不一样的结构——密度增高、但仍能看清楚其中的血管纹理,因而也被称为是‘磨玻璃型’。但结合大量临床病例的分析和国际上的多项研究,我们认为影像学上的磨玻璃特征结节,可能是全然不同于实性结节的肺癌亚型。”陈海泉率领团队纳入了878例“磨玻璃结节型”浸润性肺腺癌临床病例,证实了“磨玻璃结节型”肺癌在病理上除了可以对应贴壁亚型肺腺癌外,也可以是腺泡亚型、乳头亚型或其他亚型的腺癌,即使是在“纯磨玻璃结节型”肺癌中,非贴壁亚型的肺腺癌比例也达到44.5%。该成果首次将磨玻璃结节型肺癌定义为一种特殊的肺癌亚型,破除了以往的笼统定义,为此类肺癌的精准治疗奠定了基础。在进一步的研究分析中,陈海泉团队研究发现,在临床上,判断磨玻璃结节肺癌预后的关键判断因素就是“透明度”,后续疗效差异也大。根据结节的“透明度”,可以将磨玻璃结节型肺癌分为纯磨玻璃结节型肺癌、混合型磨玻璃结节型肺癌和实性型磨玻璃结节型肺癌。纯磨玻璃结节型肺癌的病灶呈现在医学影像学上比较均匀;而混合型磨玻璃结节型肺癌的病灶在医学影像学上表现为“透明度不均”,部分不透明;实性型磨玻璃结节型肺癌的病灶在医学影像学上表现几乎不透明。这三类肺癌的I期患者5年生存率可分别达到100%、87.6%和73.2%。另一方面,即便磨玻璃结节最后明确诊断是肿瘤,也属于特殊类型的惰性肺癌,在一定的随访时间内发变化的过程非常缓慢,因此找准最好的时机手术对预后没有影响。患者有从容的时机让医生为其选择最好的时间进行手术。于是门诊常常出现的一幕是:患者忧心忡忡地问是不是要尽早开掉,而陈海泉却耐心劝他们可以再等等。“作为临床医生,我完全知道更早一些手术好,即便开出来是良性,患者也会感谢医生解除了警报而感激不已。但做了三十多年的外科医生,我们有责任为患者把好这一关。因为第一次手术对患者至关重要。不仅仅是手术改变身体结构带来疤痕,更重要的是,太多患者因为多开了这不必要的一刀,人生轨迹发生了变化——原本马上结婚的因为肺癌开刀就此没有办法婚礼,原本的职场精英就此失去了晋升机会。实际上这些人在某个关键节点不开这也完全不影响他们好好活着。”因此,陈海泉坚持着不开这多余的刀,并坚持了解患者近期的人生规划后据此帮助他们规划术时机。不仅没必要的手术不用做,没必要的检查也不用做。经过研究,即便国际指南推荐,肺癌患者手术前通常需进行常规的气管镜、PET/CT、扫描和脑磁共振检查,陈海泉团队也通过前瞻性临床试验研究证实,这些检查手段在针对磨玻璃结节型肺癌的治疗中没有获益,因此他的诊疗不用这些,有效精简了磨玻璃结节性肺癌的术前检查流程。“除了避免检查对患者的创伤,医疗资源也是极其紧张的,要用在刀刃上。”s这些相关成果同样发表在国际同领域顶尖的期刊如《胸部肿瘤杂志》等。微创不仅仅是小切口和少打洞,而是该切的都要切除,不该切的千万不要去切经过一层层筛选,等到最适合手术的患者,可以择期手术了。但对陈海泉教授而言,不过度手术也是一个坚守的原则。2016年陈海泉教授团队以“冰冻病理指导的亚肺叶切除”为题在JCO上发表了研究:如果术中送病理,结果回来是良性的,不必继续做肺叶切除。如果是原位癌和微浸润癌,也只做局部切除,不会进行淋巴结清扫。如果术中病理报告是浸润性腺癌,才会按照传统的手术方式进行手术。这个方法使得手术的准确性达到96%,JCO也在同期为陈教授的这篇文章配发外科个体化治疗肺癌前进了一步的社论。2017年这篇章被引入欧洲肿瘤内科学会(ESMO)早期肺癌诊治指南,真正从临床研究向了改变临床实践。也是在2018年,陈海泉就基于近8000例临床数据的基础上,在《外科学年鉴》发,提出肺癌“全面微创治疗3.0”概念。之前的微创理念曾经局限于“小切口”和“少打洞”的腔镜技术层面,追求可见创伤的最小化,到肺癌微创2.0时代,在医生们追求可见创伤最小化的同时,又最大程度保留患者肺功能,减少脏器损伤。而升级为全面微创3.0概念后,开始运用腔镜技术,由多学科共同参与,在治疗中为病人选择合适的手术、合适的切口,保留正常的肺组织和淋巴结,在尽可能短的时间内完成手术,平衡切口、器官和系统损伤。“我从不把刀口大小作为唯一标准,因为切口不会改变患者预后。”陈海泉教授说,“切口只是微创的一部分,其实在里面该切的都要切除,另外不该切的千万不要去切。”对于一些早早期肺癌,陈海泉教授提倡尽量保住患者的肺,纵隔结构不要破坏,淋巴结也不要清扫,这样的早期肺癌术后做一次检查,如果肺长好了,今后五年都不用再复查。“我们有临床数据证明,这样的病人术后5年内没有个复发的,为什么要频繁复查呢?浪费医疗资源,也对患者身体有害。”作为复旦大学附属肿瘤医院学科带头人,陈海泉每个月有一天,都会在大清早就上个月的手术进行一次全科室病案总结会。每到这一天,科室所有医生把这一个月的所有磨玻璃结节手术患者进行一次小结,如果手术结果是良性的患者,气氛就有些凝重,主治医生以及整个小组都要“交代”为何没有更加精确地辨识或者有何特别的手术理由,陈海泉一个个审过,该批评的批评,该提醒的提醒,目的就是要提高精准针对恶性磨玻璃结节型肺癌的辨识率。“因为医学的局限性,目前还无法保证100%在术前就能完全判断良恶性。国际肺癌研究协会(IASLC)设定的标准15%的误差都可以接受,但在我们这里,超过92%的患者手术后病理证实都是肺癌。仅有8%良性病变患者因为各种原因手术了,是远高于国际顶尖标准的。”陈海泉一边仍然在研究如何进一步降低良性手术率,一方面也愿意将这种手术标准和原则甚至连同自我批评公开给同行。“无论是美国专家,还是国内的兄弟医院,都来参加过我们的病案会议,这可以让同行更了解我们规范治疗的初衷,交流提升,最后造福患者。”尽管陈海泉团队经常“不愿意手术”,但愿意来上海肿瘤医院找陈海泉团队看“毛玻璃结节”的患者却越来越多,上海肿瘤医院的毛玻璃结节手术量仍然是全国最大的中心之一。“因为知道陈教授不会过度检查、过度治疗,看病看得安心。”一位北京专家推荐来的患者告诉健康时报记者。除了探索毛玻璃结节发生后对治疗方式、时机和预后的影响,陈海泉还把关口前移到了病因上。“毛玻璃结节型肺癌越来越多见于传统肺癌的低危人群,所谓的低危人群,是和年轻、女性、非吸烟者这几个关键词相连的。照理说年纪较大的吸烟者更容易发生肺癌,但是这些不吸烟的年轻人,尤其是女性为什么会成为新的高发人群呢?如果搞清楚病因,我们就可以更好地预防。”因此,陈海泉联合了复旦大学公共卫生学院的专家,决定做病因学研究。“不用太介意手术量,如果有底气把做的所有事都搞明白原因,而不是急于取得一些指标的变化,是不愁在世界没有席之地的。”陈海泉这样解释自己的较真。
世界肺癌大会WCLC是专属于肺癌圈的盛会,因为疫情原因,2020年WCLC大会有些迟到,但仍未缺席,本次会议将于2021年1月28日-31日以线上虚拟会议形势召开。近日,官网已经公布了部分摘要。小编浏览了一圈下来,发现新药新方案爆多,后面一一给大家分享。今天先从肺癌靶向说起,整体来看WCLC会议内容比较全,但更新度有待加强哈。一、一线治疗T790M突变,奥希替尼单药优于联合化疗,有些意外!奥希替尼单药已经获批用于EGFR+晚期NSCLC的一线治疗,以及初始治疗后产生T790M突变二线治疗,但是奥希替尼联合化疗的安全性尚不可知。这是一项随机的II期研究,以比较奥希替尼单药VS 奥希替尼+卡铂+培美曲塞一线治疗EGFR-TKI进展的患者。研究共纳入62例,1:1随机分为奥希替尼单药组和联合化疗组。结果显示:奥希替尼组的中位PFS为15.8个月,联合组的中位PFS为14.6个月,(HR 1.09,95%CI:0.51-2.32,P = 0.83)。中位OS均未达到(HR 2.42(95%CI:0.82-7.15),P = 0.10)。奥希替尼组的反应率为71.4%,联合用药组的反应率为53.6%。在奥希替尼组中,与治疗相关的不良事件(G)≥3级的发生率为45.2%,在联合组中为83.9%。结论:这是第一项奥希替尼联合化疗对EGFR致敏突变的NSCLC患者的疗效和安全性随机研究,研究未达到主要终点,从当前数据看,单药和联合化疗组的疗效相差不大, 甚至奥希替尼单药效果更好,且毒副作用更小,研究进一步支持将奥希替尼单药的临床效果。二、首个国产ALK抑制剂:恩沙替尼亚组分析结果出炉!恩沙替尼是贝达药业自主研发的一种新型强效、高选择性的新一代ALK抑制剂,目前已经在国内获批用于二线治疗既往接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。此次会议展示恩沙替尼在eXalt3研究的亚组分析结果。eXalt3研究共入组290例ALK阳性NSCLC患者,被随机分配到恩沙替尼(n=143,口服225 mg /天)或克唑替尼组(n = 147,口服250 mg /天)。根据既往化疗、ECOG PS、脑转移和地理区域对患者进行分层。中位PFS是恩沙替尼组25.8个月vs克唑替尼组12.7个月(HR, 0.52)。新的亚组分析显示,有化疗史的患者使用恩沙替尼的疗效优于无化疗史(mPFS NR vs 25.8)。完整的亚组分析(森林图和多元分析)以及OS更新将在会议上展示。三、来那替尼治疗EGFR18号外显子突变,ORR达60%来那替尼(Neratinib)是目前 HER2 药物中靶点最为广泛的不可逆的泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂,可作用于 HER1(EGFR)/ HER2/HER4 靶点。EGFR第18号外显子突变约占NSCLC中EGFR突变的3%–5%。本次大会上公布了SUMMIT“篮子”研究的结果。共纳入了11例18号外显子突变患者,既往中位治疗线数为2,其中91%接受过第一/二代EGFR-TKI治疗,55%接受过化疗。结果显示,确认的ORR为40%,最佳ORR为60%,中位PFS为9.1个月。对于患者EGFR第18号外显子突变的患者,EGFR-TKIs治疗失败后有效的选择十分有限,来那替尼单药治疗在这类患者中初步显示出活性,进一步的评估正在进行当中。四、EGFR 20ins爆发新药,三大靶向药物平分秋色!1. Mobocertinib(TAK-788)后线治疗EGFR20ins,ORR高达40%!EGFR 20ins型NSCLC患者目前尚无靶向治疗策略,一线治疗仍是铂类化疗,后线治疗无明确选择。Mobocertinib(TAK-788)是一款小分子EGFR/HER2抑制剂,用于靶向治疗EGFR20ins突变。本次WCLC大会公布了一项I/II期EXCLAIM研究的初步结果,以及在该研究中剂量递增部分和接受过铂类化疗预处理的EGFR20ins突变NSCLC患者的结果。EXCLAIM研究纳入96名局部晚期/转移性EGFR20ins NSCLC患者,所有患者每天一次口服Mobocertinib (160mg)。研究的中位治疗时间为6.5个月,独立审查委员会(IRC)评估的ORR(cORR)为23%(22/96)、研究者评估的ORR为32%、中位无进展生存期(PFS)为7.3个月。接受铂类药物预处理的(n=114)患者中,中位治疗时间为7个月,cORR为26%(30/114)、研究者评估的ORR为35%(40/114)、中位PFS为7.3个月。12个月PFS率为33%。TAK-788在先前接受过化疗的EGFR20ins突变NSCLC治患者中初步显示出临床有效性,且安全性可控。2. Poziotinib治疗EGFR/HER2 20ins,ORR高达39%!5-10%的肺癌患者出现EGFR的20ins,此类患者使用传统的一二代EGFR-TKI和化疗的疗效均不理想,20ins占HER2变异的绝大多数,但肺癌只有3%患者有HER2变异。Poziotinib是一种有效的、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),可抑制EGFR和HER2外显子20突变。ZENITH20-1是一项多队列、多中心、Ⅱ期研究,共纳入205例经治的患者,其中115例二线EGFR和90例二线HER2。94%的患者既往接受过化疗/铂类药物治疗;65%的免疫治疗;28%的单克隆抗体;20% TKI治疗。Poziotinib (16mg)口服,每日一次(QD)。结果显示,在可评估的患者群体中,EGFR组的ORR为18.3%,HER2组ORR为35.1%。其中Poziotinib二线或三线治疗EGFR20ins的ORRs为15%、16%,Poziotinib二线或三线治疗EGFR20ins的ORRs为30%、39%。最常见的≥3级AEs是皮疹(29%)、腹泻(26%)和黏膜炎症(10%)。3.Amivantamab (JNJ-6372)二线治疗EGFR20ins,ORR为36%Amivantamab (JNJ-6372)是一款EGFR/MET双特异性抗体,目前已获得FDA突破性治疗方案。WCLC大会上介绍了CHRYSALIS 研究中Exon20ins队列的最新研究进展。在经铂化疗预处理队列(n=81)中,中位随访时间为6.5个月(1.1-29.3),研究者评估ORR为36%(29/81),所有应答者均获得部分缓解(PR)。临床受益率(≥PR或病情稳定≥11周)为73%(59/81)。中位缓解持续时间为6.8个月,29例有效的患者中存在18例持续应答(最长为16个月以上),中位PFS为8.3个月,中位总生存期(OS)为22.8个月。JNJ-6372用于铂类化疗联合治疗后的EGFR20ins型NSCLC患者的产生了一定的疗效,且疗效持久、安全性可控。五、KRAS:Sotorasib和Adagrasib齐发力,DCR高达96%!NSCLC患者约有15-25%存在KRAS突变,KRAS G12C抑制剂,包括sotorasib和adagasib1.Sotorasib (AMG510)首个KRAS G12C抑制剂Sotorasib (AMG 510)在1/2期CodeBreak 100试验中显示了对不同肿瘤类型的疗效。该研究共纳入129例转移性癌症患者中,有59例NSCLC患者。患者此前平均接受过3轮系统性治疗,包括化疗、PD-1/L1抑制剂等等,治疗选择非常有限。sotorasib的给药剂量由180mg逐步增加到360 mg、720 mg,随后是960 mg。随访时间中位数为11.7个月时,71.2%的患者接受sotorasib治疗后肿瘤负荷降低。ORR为32.2%, 55.9%的患者有SD,总DCR为88.1%。对sotorasib有反应的患者中位DOR为10.9个月,PFS为6.3个月。目前,sotorasib联合多西紫杉醇的3期CodeBreak 200试验正在招募局部晚期、不可切除或转移性NSCLC伴KRAS G12C的患者,这些患者之前曾接受过1种之前的治疗。2.AdagrasibAdagrasib是KRAS G12C共价抑制剂,不可逆且选择性地结合至KRAS G12C并将其锁定在非活性状态,在一项1/2期多扩展队列试验(KRYSTAL-1)中,纳入61例NSCLC患者,在I/Ib期和II期队列中,可评估疗效的患者为51例;客观缓解率(ORR)为45%(PR);疾病稳定(SD)为51%,疾病进展(PD)为2%;疾病控制率(DCR)为96%;70%的应答者肿瘤缩小40%以上。在I/Ib期队列中,可评估疗效的患者为14例,中位随访时间为9.6个月;客观缓解率(ORR)为43%;部分缓解(PR)为43%;疾病稳定(SD)为57%;疾病控制率(DCR)为100%。30%的患者出现3/4级trae, 2%的患者出现5级trae。六、HER2:DS8201、吡咯替尼和Poziotinib三足鼎立1.DS-8201治疗HER2+当仁不让,轻松拿下HER2过表达及突变患者DESTINY-Lung01是一项正在进行的多中心II期研究,评估了DS-8201用于HER2过表达和突变晚期NSCLC两个队列的研究结果。其中HER2过度表达队列:共49例,总体的cORR为24.5%,其中完全缓解(CR)1例,部分缓解(PRs)为11例;在IHC2+患者中,ORR为25.6%;IHC3+患者中的ORR为20.0%。中位DOR为6.0个月;DCR为69.4%,中位PFS为5.4个月。HER2突变队列:共42例,cORR为61.9%,中位DOR未达到,26名应答者中有16人仍在接受治疗。DCR为90.5%,中位PFS为14.0个月。DS-8201在HER2过表达及HER2激活突变的晚期NSCLC患者中均初步显示出具有抗肿瘤活性的证据,该药安全性总体上是可控的。2.吡咯替尼治疗HER2 V659E突变,优于拉帕替尼吡咯替尼是一种口服的、不可逆、泛-ErbB酪氨酸激酶抑制剂,能够抑制 HER1, HER2 和 HER4。我国批准吡咯替尼联合卡培他滨应用于 HER2阳性晚期乳腺癌。NSCLC中HER2常见变异包括ERBB2扩增、20号外显子插入以及其他点突变。其中HER2突变在NSCLC患者中发生率约为3%,虽然暂未有FDA获批的靶向药物,但NCCN专家组建议恩美曲妥珠单抗 (T-DM1)、 Enhertu/DS-8201可用于治疗ERBB2突变的转移性非小细胞肺癌患者。本研究报道了针对ERBB2突变最常见的是V659E,据报道拉帕替尼联合卡培他滨、阿法替尼或TDM-1对ERBB2 V659E突变的患者有效。本研究回顾性地分析7812名肺腺癌患者的基因组谱,发现14例(0.18%)患者存在HER2 突变,其中大部分是V659E突变(11/7812,0.14%);其他突变包括V664F、T652M、V664F;各发生1例。TP53是最常见的共突变基因(n=4),其次是HER2扩增基因(n=2)。收集并分析9例晚期肺腺癌患者的治疗史。吡咯替尼比非共价抑制剂拉帕替尼更有效。3. 吡咯替尼联合阿帕替尼治疗HER2突变型NSCLC,DCR为100%!该研究招募了14例经治晚期的HER2突变型NSCLC患者。7名(50.0%)患者接受了一线铂类化疗或阿法替尼治疗,其他患者至少接受了2线治疗(范围2-6)。入组患者接受阿帕替尼(每日一次250毫克)和吡咯替尼(每日一次400毫克)联合治疗。结果显示:14例可评估的患者中,ORR为35.7%(5/14),有无脑转移的患者之间ORR无差异,分别为40.0%vs.33.3%。所有患者(10个外显子20插入,2个错义突变和2个扩增)都显示出很好疾病控制,DCR为100%。PFS,DoR和OS的中位数分别为8.0个月(95%CI:5.8-10.2),5.3个月(95%CI:3.6-7.0)和12.9个月(95%CI:3.8-22.0)月。结论:吡咯替尼联合阿帕替尼作为二线或后线治疗HER2突变型NSCLC患者展现出很好的临床应用前景。4. Poziotinib治疗HER2 20 ins ORR高达39%!七、Tepotinib为MET14外显子跳跃突变带来更多希望MET基因第14号外显子(METex14)跳跃突变在NSCLC中发生频率为3%-4%,且携带该突变的患者预后较差。Tepotinib是一种高选择性、ATP竞争性、可逆、强效的酪氨酸激酶抑制剂(MET-TKI)。本次报告的VISION研究是由广东省人民医院吴一龙教授领衔开展的一项单臂2期临床试验。入组患者为Ⅲ期或Ⅳ期METex14突变的NSCLC患者,所有患者每日接受一次Tepotinib 500mg。其中81例曾接受过晚期/转移性疾病的治疗(55.5%)。72例转移性疾病患者既往接受过铂基化疗,或单独(n=63)或联合免疫治疗(n=9)。结果显示:截至2020年7月1日,146例患者随访≥9个月并进行疗效评估;IRC的总体ORR为45.2%,其中Tepotinib一线治疗的ORR为44.6%,而二线之后治疗的ORR为45.7%。≥3级的治疗相关不良事件为25.1%。八、RET:普拉提尼和LOXO-292后线治疗疗效坚挺1.普拉替尼治疗经治的RET融合+NSCLC,DCR高达96.9%该研究共招募37例铂类经治的RET融合的中国NSCLC,普拉替尼400 mg QD治疗。其中32例可评估患者中,ORR为56.3%(95%CI:37.7-73.6),包括1例CR和17例PR,此外,有2例患者获得PR,尚待确认,13例为SD。临床受益率81.3%(95%CI:63.6-92.8),DCR为96.9%(95%CI:83.8-99.9)。25例(67.6%)患者发生了≥3级TEAE。这是第一项证明普拉替尼在铂类经治的患者中展现很好的抗肿瘤活性的关键性研究,中国患者队列中具有可接受的耐受性。该数据与先前在ARROW试验中从全球人群中报告的数据一致。2. Selpercatinib(LOXO-292)后线治疗RET融合NSCLC东亚患者,ORR为60%!全球多中心1/2期临床试验 LIBRETTO-001(NCT03157128)纳入40例RET融合阳性东亚NSCLC患者。均接受过先前的全身治疗,包括铂类化学疗法(占患者的100%),多激酶抑制剂(占52.5%)和抗PD-1 / PD-L1治疗(占57.5%)。先前治疗的中位数为3.0(范围1-15)。独立评审委员会评估的ORR为60.0%(95%CI = 43.3-75.1,n = 24/40)。中位随访12个月,未达到中位DoR。selpercatinib治疗可产生明显且持久的肿瘤反应,并具有良好的耐受性,与之前报道的LIBRETTO-001结果一致,没有发现新的安全信号。九、ROS1/NTRK:Repotrectinib和Larotrectinib1.Repotrectinib 单药同时驾驭ROS1阳性肺癌和NTRK肿瘤Repotrectinib是新一代ROS1/TRK TKI,其比crizotinib和entrectinib抗ROS1的效力高90倍,比larotrectinib抗TRK的效力高100倍,结果显示:在共7例先前未接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者中,其中6例达到了CR,ORR为86%,在ROS1阳性,接受过一次TKI治疗,并且接受过化疗的NSCLC患者中,ORR达到40%(2/5),在5例先前接受一种TKI治疗但未接受化疗的ROS1阳性NSCLC患者中,该组患者的ORR为67%,在5例先前接受过2种TKIs治疗、未接受化疗的ROS1阳性NSCLC患者中,其中2例患者对repotrectinib产生了CR,ORR为40%,最后,在6例接受过TKIs治疗的NTRK阳性实体肿瘤患者中,其中1/2(n=3)患者使用repotrectinib治疗达到了CR;repotrectinib在该人群的ORR为50%。2.Larotrectinib治疗NTRK融合肺癌,ORR高达77%Larotrectinib是一种高度选择性的食品和药物管理局和欧洲药品管理局批准的TRK抑制剂,在多种癌症中,其客观缓解率(ORR)为79%,中位缓解期(DoR)为35个月。此次大会报道了Larotrectinib治疗肺癌的数据。共纳入14例来自两个临床试验的NTRK基因融合肺癌患者,其中13例非小细胞肺癌(NSCLC)和1例小细胞肺癌(SCLC)。7例(6例NSCLC, 1例SCLC)患者有中枢神经系统(CNS)基线转移,11名患者(79%)融合涉及NTRK1, 3名患者(21%)融合涉及NTRK3。患者接受了三种既往治疗(范围1-5)。Larotrectinib剂量为100mg,每日2次,连续28天服用。结果显示:在13例可评估的患者中,IRC评估ORR为77%,INV评估ORR为71%,中枢神经系统转移患者的ORR分别为71%和57%。Larotrectinib耐受性良好,治疗紧急不良事件主要为1-2级。
肺是放射线敏感器官,放射性肺炎(Radiation Peumonitis,RP)是肺部一年内接受过放疗的患者,出现持续 2 周以上咳嗽、呼吸困难等肺部症状,同时肺部影像学示与照射野一致的片状或条索状阴影。RP 是由炎性因子介导的急性自发性免疫样反应,是一种淋巴细胞性肺泡炎。常发生于肺癌、乳腺癌、食管癌、恶性胸膜间皮瘤患者放疗后。急性 RP 通常发生在放疗后 1~3 个月,化疗后放疗的患者可发生在放疗中或即将结束的时候。肺的后期放射性损伤主要表现为肺组织纤维化,多发生于照射后 6 个月左右。放射性肺炎早中晚期 CT 表现图 1. 右侧乳癌术后放疗 RP:早期表现为照射野内散在的小片状磨玻璃样影、密度淡薄、边缘模糊。图 2. 中期表现为不按肺叶、肺段分布的肺实变,其内可见有支气管充气征,肺泡囊、小叶间隔增厚,部分边缘整齐、部分边缘呈星状,可超出放疗照射野。图 3. 晚期表现为照射野内长条状、 大片状密度增高影,边缘锐利呈「刀切状」,同侧胸膜增厚,支气管、 肺门、 纵隔、 横膈牵拉移位等肺容积缩小改变。首选糖皮质激素治疗怀疑 RP 者,可雾化吸入激素。有症状者,推荐强的松 1 mg/(kg·d)。激素治疗对放射性肺纤维化效果差,因为激素治疗的机制是抗炎和免疫抑制,可减少渗出、减少促纤维化因子产生,无法改善已经形成的纤维化病变。>> 糖皮质激素的分类短效(8~12 小时):氢化可的松(皮质醇,人体每日分泌 15~25 mg)、可的松 中效(12~36 小时):强的松(泼尼松)、强的松龙(泼尼松)、甲强龙(甲基泼尼松龙)长效(36~54 小时):地塞米松、倍他米松>> 如何用药?治疗原则:即时、足量、足够时间的激素使用。小剂量治疗效果不佳,可致病程延长。放射治疗后,脾细胞糖皮质激素受体表达下调,因此需要足量激素。一般来说,咳嗽、气促症状 2 周,结合胸部放疗史和影像学改变,是给予激素治疗最好的时机。急性期 RP:强的松 30~60 mg/d 或地塞米松 16~20 mg/d,可在 24~48 小时内迅速缓解症状体征,改善后逐渐减量 10~15 mg/d,总疗程 3~8 周左右。对激素治疗敏感的患者,可采用短程(2 周)甲强龙 20~40 mg 冲击治疗,及时有效的改善肺渗出。此外,有研究显示采用雾化吸入方式,创伤小、肺部继发感染率和睡眠障碍率更低。>> 何时撤药?一般症状体征得到控制后就应该停药了,而何时停药是个头疼的问题,过快停药可使症状体征出现「反跳现象」,有些医生因为担心反跳而撤药过于缓慢,进而患者病程又延长,感染风险增高。初始剂量,强的松 20~66.7 mg/d,维持( 2 周左右)到缓解后减量停药。激素减量可遵循「先快后慢」的原则:如强的松冲击治疗可直接减至 1 mg/(kg·d);初始剂量为 60 mg/d,可直接减至 40 mg/d,然后 1~2 周减少原剂量的 10% 或 5 mg,当剂量小于 7.5 mg/d 后方可停药。还有研究者推荐了「缓快缓」的撤药方法:甲强龙先撤 1/3,2 天后撤剩余的 1/2,3~5 天后再全撤,在有限的样本量(6 例)里均获得了很好的疗效,无反跳,临床上可以尝试。激素减量速度没有规律性,徐慧敏等(2013)报告激素使用中位时间为 33 天,调整中位时间 6 天,因此推荐激素使用总时间 4~6 周预防比治疗更重要RP 病因不明,治疗效果有限,预防为主。临床相关高危因素如:肺受照射体积大、剂量高、女性、KPS 评分低、治疗前肺功能差、不吸烟、放疗前行化疗(应用博来霉素、吉西他滨等)、老年人和儿童。首选激素治疗,辅以对症治疗,包括吸氧、祛痰和支气管扩张剂,保持呼吸道通畅,用氨磷汀放疗时保护肺。虽然 RP 是非感染性的,但是常伴有肺部感染,因此抗生素预防、治疗感染也是必要的。没有感染时抗生素仅仅是预防用药,合并感染时应依药敏结果选择抗生素。
免疫治疗目前研究发展中存在一个很重要的问题,就是找到精准预测患者治疗收益的生物学标志物。现在临床常用预测免疫检查点抑制剂(ICI)治疗收益的生物学标志物是PD-L1。其他比如肿瘤突变负荷(TMB)、MSI等。FDA在今年已批准将Pembrolizumab应用于TMB-H(≥10muts/Mb)的实体瘤患者。但是,目前关于精准预测ICI疗效,仍任重而道远。今天分享一篇JTO近期发表的文章,研究者假设特定的基因突变可能比TMB-H是更好的预测NSCLC免疫治疗的生物学标志物。研究方法根据最近发表的350例NSCLC患者队列数据,研究者编制了一份候选基因列表,这些候选基因可能预测ICI治疗的收益。评估候选基因的不同突变特征对ICI疗效的影响,并与TMB-H进行比较。然后在ICI治疗的NSCLC患者独立队列中验证不同突变特征的预测能力。(制定候选基因列表的标准:该基因必须在≥3例患者中发生突变;基因突变与生存收益相关)研究结果复合突变特征(在包含52个候选基因的基因列表中≥2个基因突变)占350例NSCLC患者中的145例,与ICI治疗收益显著相关。列表中≥2个基因突变的NSCLC患者 vs. 无突变患者的中位总生存期(OS)为36个月 vs. 8个月。TMB低(<10muts/Mb)但有复合突变特征的患者 vs. TMB-H但无复合突变特征的患者OS获得显著收益(18个月 vs. 5个月)。最后,在一项由156名接受ICI治疗的NSCLC患者的独立队列中,具有复合突变特征的患者和52个基因无突变的患者的中位无进展生存期(PFS)分别为8.3个月和3.5个月。研究结论52个候选基因中≥2个突变的基因特征在预测NSCLC患者ICI治疗的临床收益方面优于TMB-H。其他结果与讨论从文中可以看出该候选基因列表是通过350例NSCLC患者队列中选出对ICI收益更好的52个基因,负荷基因特征设定为≥2个突变(列表中)。在验证队列中PFS同样取得了阳性结果。这样设定获得的阳性结果,仍需要大样本前瞻性研究验证。还有一个问题是,这些基因是不是因为和患者本身预后相关,而与ICI治疗无关?该问题研究者选取了MSK-IMPACT队列中未接受ICI的NSCLC亚队列进行分析,在不进行ICB治疗的情况下,复合突变组观察到的生存益处未被观察到,并且,复合和单突变组的存活率低于野生型组。(下图)此外,研究者还比较了基因突变特征与PD-L1表达在预测ICI疗效的关系,结果复合基因突变特征预测ICI疗效为独立于PD-L1表达。在机制方面,研究者考虑该文中的基因突变特征可能与免疫微环境改变相关,应用了在线工具TIP,使用基于突变特征的CIBERSORT方法,分析了TCGA pan cancer atlas队列的501例NSCLC患者的基因表达数据。结果显示:复合突变特征CD8+T细胞、NK细胞和嗜酸性粒细胞的瘤内浸润显著增加;另一方面,瘤内Treg细胞的数量显著减少。参考文献:1.Pan D, Hu AY, Antonia SJ, Li C-Y, A Gene Mutation Signature PredictingImmunotherapy Benefits in Non-Small Cell Lung Cancer Patients, Journal of Thoracic Oncology (2021),doi:https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.11.021.
肿瘤放疗科直线加速器系统升级 实现精确定位精准施照作者: 发布来源:肿瘤放疗科 发表时间:2020-10-30 08:23:42 肿瘤放疗科近期对Varian truebeam直线加速器软硬件进行升级,系统由10.0版本升级为15.6版本、安装配套最新硬件、最新TPS放疗计划。经过十余天紧张的工作,物理师及Varian公司工程师对科室系统软件及硬件顺利完成了升级、安装、调试、验收和质控,并投入临床使用,在保证质量安全与有效性的基础上,保证了患者治疗的连续和临床治疗效果。 Varian truebeam 15.6为目前最先进放疗直线加速器系统,可以实现精确定位、精确靶区和精准剂量施照。升级后,靶区与危机器官的勾画更加便捷准确;采用AcurosXB算法,使计划优化速度更快,治疗剂量更精准,可实施快速容积调强、SBRT等放疗技术,对肿瘤进行高剂量照射,更好的保护正常组织。▲新系统头部放疗计划剂量示图▲新系统胸部放疗计划剂量示图 科室围绕新计划系统开展了包括“靶区勾画”“放射治疗计划的设计与制作”“放射治疗实施”等相关培训,将更好的开展临床、科研、教学工作,为广大肿瘤患者提供更高水平的治疗。
肿瘤放疗科开展近距离三维后装放射治疗,有效提高宫颈癌治疗效果 近日,山东第一医科大学第一附属医院(山东省千佛山医院)引进美国瓦里安公司的后装治疗机GammaMedplus iX,作为目前省内能开展三维适形近距离放疗的高端治疗设备,6月已经开始投入病人治疗,目前已经治疗30余例宫颈癌,获得了很好的临床疗效。GammaMedplus iX治疗机 GammaMedplus iX治疗机具有24通道和3通道系统,可实现高剂量率 (HDR) 照射,缩短治疗时间;设备设计有独特的超柔韧放射源缆线,可以固定治疗长度,减少施源器和后装器连接相关的误差;具有多重安全与后备功能,安全性更可靠。 “后装治疗”亦称“近距离照射”,用于对宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌、直肠肛管癌、食管癌、软组织肉瘤等的精准治疗,特别是宫颈癌体内照射的典型代表,可有效提高宫颈肿瘤的治疗剂量,对周边组织辐射损伤小,与外照射联合放疗可达更佳的精确治疗效果,对于妇女发病率居于全球第2位的恶性肿瘤宫颈癌来说,是一项重要治疗手段。特别是中晚期宫颈癌患者,通过后装治疗配合体外放射治疗,不仅能良好改善患者的生活质量,提高生存率,还能有效降低局部复发率,有效延长患者的生存期。
速递|国家药品审评中心(CDE)发布《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则(征求意见稿)》(内附全文)山东第一医科大学第一附属医院(山东省千佛山医院)肿瘤放疗科张建东1、研究人群选择临床试验的受试人群应充分考虑预期获益和潜在风险,在不同的临床研究阶段,应利用可获得的研究证据分析受试者的获益-风险预期。在免疫细胞治疗产品的早期临床试验中,可依据作用机制、临床前研究数据及既往人体研究和应用经验等估计潜在获益或风险,临床前研究选择的动物模型应可以向人体进行有意义的、可预测的外推。除了潜在获益和风险的评估,试验数据的可评价性也是选择研究人群的重要考量。(1)健康志愿者免疫细胞治疗产品在体内的存活和作用持续时间较长,长期安全性风险尚不明确,且细胞采集和产品给药往往需要有创操作,可能增加受试者的安全性风险,因此,免疫细胞治疗产品的临床试验通常不考虑在健康志愿者中进行。(2)疾病分期或严重程度选择免疫细胞治疗产品临床试验的受试人群时,疾病分期或严重程度是最重要的考虑要素之一。考虑到疾病严重程度更重或更晚期的受试者可能更能够承受细胞免疫治疗的风险,或者其病情更能支持承担风险的合理性。因此,申请人经常将早期试验的入组受试者限制在疾病严重程度更重或分期更晚的受试者中。但在某些情况下,选择疾病分期较早或严重程度更轻的受试者可能更适当。例如,当出现疗效的时间与细胞输注时间之间的间隔较长时,选择晚期或病情严重的受试者可能不利于有效性的观察,在不显著增加受试者的安全性风险的情况下,申请人会考虑在较早期或病情更轻的受试者中进行临床试验。病情进展迅速的晚期或病情严重的受试者可能无法采集到合格的制备原材料、或无法制备出符合标准的细胞产品、或无法等待免疫细胞治疗产品的生产时间(通常需要数周),或无法耐受生产或给药所需进行的有创操作(如血细胞单采)或合并用药(如清淋预处理)。因此,在决定临床试验中研究的疾病严重程度之前,必须先考虑对受试者所造成风险的预期性质和严重程度,以及这些风险在不同分期或严重程度疾病中的影响。此外,在选择研究人群时,还应考虑试验结果的可评价性。病情复杂的受试者可能存在干扰结果分析的不良事件,或正在接受基础疾病相关的伴随治疗,这可能导致安全性或有效性数据难以解读。如果最终目标人群是病情较轻的患者,在患有重度或晚期疾病的受试者中进行试验时,可能无法获得足以满足获益-风险评价所需的安全性及有效性信息。因此,在免疫细胞治疗产品的临床试验中,选择纳入特定疾病研究的适当受试者时,应结合产品作用特点、疾病严重性和病情进展等多个因素综合考虑。(3)儿童及青少年受试者对于纳入儿童及青少年受试者的临床试验,在开展试验前,应尽量获得来自成人受试者的安全性和耐受性数据。如果申请人拟在无成人安全性或疗效研究的情况下进行儿童试验,应offer不首先开展成人研究的依据。(4)其他考虑对于某些特定产品类型,在选择受试者人群时还存在其他方面的考虑。例如,对于癌症疫苗,可能必须识别肿瘤表达某种特定靶抗原的受试者。对于经过基因修饰的免疫细胞治疗产品,对载体或外源基因表达产物的既存抗体可能影响产品的安全性或有效性;因此,早期临床试验中应对存在这类抗体的受试者的安全性和有效性进行分析,为后期临床试验受试者的选择offer 参考。对于安全性风险较高的免疫细胞治疗产品,一般不考虑纳入孕妇或准备妊娠的育龄期受试者。受试者在临床试验期间应采取必要的避孕措施。此外,某些特定免疫细胞治疗产品的表面标志物可能与受试者体内的异常组织或细胞具有一定程度的相似性(例如,正常T细胞与起源于胸腺或具有T细胞表面标志物的恶性肿瘤细胞),如果采集外周血细胞时混有异常细胞,且生产过程无法分离,则可能影响产品的安全性和有效性,因此,在该类临床试验中,应考虑排除异常细胞累及外周血或bone marrow的受试者。2、受试者者保护和临床安全性(1)受试者筛查部分免疫细胞治疗产品的临床试验存在显著风险,且潜在获益的不确定。因此,这类产品的临床试验往往仅入组对现有治疗手段缺乏应答或没有其他治疗方法可供选择的受试者。对于这类临床试验的设计,应制定相应操作程序,确保每例受试者在筛查时经过充分评估,并符合临床试验的入组标准,试验设计中应包括这些评估措施的具体信息。在某些免疫细胞治疗产品的临床试验中,受试者入组时可能正在接受针对适应症或其他疾病的治疗。如果受试者在临床试验期间需要暂停现有治疗、或改变现有治疗药物的剂量或给药频率,申请人应谨慎评估暂停或改变现有治疗可能导致受试者病情进展的风险,以及试验产品预期产生的临床获益。只有预期临床获益显著高于暂停或改变现有治疗的疾病进展风险时,才考虑采用该试验方法,同时有必要制定详细的补救治疗方案,避免延误或加重受试者的病情。(2)不良反应处理免疫细胞治疗产品的临床安全性受细胞类型、作用活性、靶抗原选择、是否经过基因修饰等多重因素影响,不良反应的发生时间和严重性也与细胞在体内的存活、增殖和分布等特征密切相关。在临床试验方案中需根据产品特点,针对临床试验中可能出现的安全性风险,制定全面、可操作的风险控制方案,对具体风险的预防、识别、诊断、处理和预后随访等进行详细描述。细胞免疫疗法正处于快速发展期,对于其安全性风险的认识和处置能力也在不断完善,建议申请人及时参考国内外最新的临床共识或重要研究,以及时更新完善其风险控制措施,提高试验方案的科学性和合理性。例如,国内外研究者对CAR-T细胞治疗相关的常见不良反应,如CRS、CRES或HLH等积累了较丰富的临床经验,其分级和处置方法也在国内外研究者中达成很多共识,对于有效控制临床试验中的安全性风险有重要的借鉴价值。(3)研究者培训和程序记录有些细胞免疫治疗有较高的安全性风险,研究者的临床经验和技能水平对及时发现和处理不良事件起关键作用,并可能需要重症监护等相关科室的配合支持。对于涉及复杂给药程序或需经特殊培训的递送方式,如瘤内或局部给药,操作人员的技能水平也可能影响产品的安全性和疗效。当研究者和操作人员的临床经验和技能可能影响产品的安全性和有效性时,申请人应对研究者和操作人员培训、研究或熟练度水平规定最低要求。某些情况下(例如多中心临床试验),对操作人员进行特定给药及治疗程序的培训可能降低给药或治疗过程的变异,有助于研究结果的解读。详细的书面标准操作规程(SOP)也可能有助于确保产品给药的安全性和一致性。仔细记录给药过程和后续观察有助于识别研究者和操作人员对方案的依从性,还有助于分析操作或治疗差异与临床结局之间的相关性,并识别可能的操作或治疗优化。(4)试验停止规则由于免疫细胞治疗产品临床试验中的不良反应发生率或严重程度存在很大的不确定性,这些产品的试验方案应包括试验停止规则,以控制面临风险的受试者人数及单个受试者面临的风险程度。试验停止规则通常规定事件(如严重不良事件或死亡)的严重性或发生频率,达到后将暂停入组和给药,直至情况得到评估。基于评估结果,可能需要修订临床研究方案以降低受试者的安全风险。修订内容可能包括入组标准的变化(例如排除出现特定不良事件风险较高的受试者),或者剂量降低、产品制备或给药方式的调整、或监测方案的改进等。在研究方案进行调整改进以后,可能能够在确保安全性的前提下恢复试验。因此,试验停止规则不一定终止试验。合理设计的停止规则允许申请人和研究者评估和解决在试验过程中识别的风险,确保受试者风险维持在合理水平。3、个体化治疗产品的特殊考虑很多免疫细胞治疗产品为自体来源或同种异体来源,生产过程高度个体化,需要为每例受试者单独生产,生产过程可能需要数周时间。受试者在首次采集组织或细胞时符合研究入组标准,但在计划的给药时间可能不再符合这些标准。例如,受试者的病情可能在产品制备期间恶化,导致无法耐受试验程序或预计存活时间不超过研究持续时间。入组标准中应考虑这类因素,降低受试者无法按计划接受细胞回输的可能性,并制定受试者接受产品输注需满足的条件。如果产品生产出现问题,可能导致受试者失去治疗机会。临床试验过程中出现生产失败时,深入分析失败原因及导致失败的受试者因素非常重要,这些分析可能有助于改善后续试验的受试者筛选标准,降低生产失败概率。应针对生产失败制定补救治疗方案,改进后续临床试验设计。为了降低生产问题对受试者造成的影响,在确定免疫细胞治疗产品可用之前,不应对受试者进行高风险的回输前处理(例如,清淋预处理)。研究方案还应明确规定,对于生产失败无法按计划给药的受试者,是否再次尝试生产和治疗,以及是否将增加入组,以替换未接受治疗的受试者。不能按计划治疗是临床试验可行性评估的一部分,也可能是一个重要的试验终点,应制定计划统计未能治疗的受试者比例,分析未能进行产品给药的原因,并评估未能给药对受试者造成的后果。如果临床试验过程中出现生产放行或运输等环节出现问题导致的不良事件,申请人应及时停止临床试验,完善或改进生产、质检、运输以及回输前检验等操作程序,在改进措施未得到充分验证前,不应恢复开展临床试验,以保障受试者参加临床试验的安全性。1、探索性试验的目的(1)安全性和耐受性早期探索性试验,尤其是首次人体试验,主要目的是安全性和耐受性。安全性评估包括对潜在不良反应性质和发生率的评估及其与剂量之间关系的估计。免疫细胞治疗产品的探索性试验设计,通常还会考虑不同于其他药品的临床安全性问题(例如长期或迟发性不良反应,外源基因随机整合到细胞基因组形成插入突变,导致成瘤性和恶性转化等)。最大耐受剂量(maximum tolerance dose, MTD)通常通过剂量递增设计实现。细胞治疗产品可接受的毒性或不良反应的严重程度,会基于疾病的严重性和获益风险预期进行判断,申请人应在研究方案中明确探索方法。对于免疫细胞治疗产品,可以通过剂量探索确定其生物学活性范围或最佳有效剂量,如果在较低剂量水平可以观察到稳定的生物学活性或临床获益,申请人可能不必要确定MTD。此外,很多免疫细胞治疗产品受生产及运输等实际情况的限制,仅能达到特定的暴露量范围,临床试验中可能只能观察部分剂量水平的安全性特征,而无法确定MTD。但须认识到,早期研究往往难以准确估计产品的有效推荐剂量,申请人需仔细评估早期研究未能确定MTD对后续试验的影响。原则上确证性临床试验剂量不应超出探索性研究的剂量范围。(2)可行性评估很多免疫细胞治疗产品的生产环节和给药过程需要专门的设备和操作程序,产品的保存、转运和使用过程也与其他药物有显著差别,需要通过早期研究评估各生产和给药程序的可行性,发现产品供 应和保障程序中存在的问题。(3)体内活性评估探索性试验的一个常见次要目的是对产品活性进行初步评估,例如,细胞在体内的增殖存活和生物分布、药效学活性、肿瘤缓解或其他类型的临床改善等,用以改善后续临床研究计划。2、剂量探索和剂量递增(1)起始剂量的估算首次人体试验的起始剂量,通常基于非临床安全性研究结果。与小分子或生物大分子药物相比,免疫细胞治疗产品的非临床研究方法受到多种因素影响,例如动物模型的选择、免疫应答的种属差异等,对人体安全起始剂量的预测可能不如其他药物精确。如果有可用的动物实验或体外数据,可能有助于判断起始细胞剂量的风险水平。如果有同类或相关产品的既往临床经验(即使采用不同给药途径或不同适应症),也有助于预测临床起始剂量。(2)免疫细胞治疗产品的剂量描述很多免疫细胞治疗产品的细胞组成并非均一,往往包含多种类型的细胞,起主要治疗作用的可能是其中一种细胞类型,但不良反应可能受同一产品中其它类型细胞的影响。在描述免疫细胞治疗产品的剂量时,需要考虑产品的特定属性,例如细胞类型和来源(自体与同种异体来源等)、转导效率、单个细胞的载体平均拷贝数和细胞活力、效价和生物学活性等。在尚无法明确不同细胞亚群对活性作用或不良反应的影响时,明确终产品中的细胞亚群和所占比例,并比较不同细胞亚群对临床结局的影响,可能有助于识别与产品安全性和有效性最相关的细胞亚群。当产品预期的活性成分可以明确时,申请人往往选择最能代表预期活性的特定细胞亚群来描述产品剂量,例如,很多导入外源基因的免疫细胞治疗产品中的载体阳性细胞数。在这种情况下,申请人还应描述载体阳性细胞数与其它细胞成分的比例,并分析转导效率对患者安全性及有效性的影响。(3)剂量递增在恶性肿瘤患者中开展早期探索性临床试验时,申请人经常选择3+3的群组设计,并以半对数增幅(约3倍)进行剂量递增。对于首次开展人体临床研究的免疫细胞治疗产品,在选择剂量探索试验的剂量增幅时,还应考虑非临床研究及类似产品的临床经验中剂量变化对受试者安全性和有效性的影响。在开展除恶性肿瘤外其他适应症的临床研究时,每一剂量水平的受试者数量还应考虑不同适应症人群对风险的可接受程度,或者安全性的评价要求,可能需要通过更大的样本量提 供 提 供 提 供 提 供 提 供更充分的安全性信息。此外,其他研究目的,如耐受性、生产可行性和药理学活性评估,也可能影响样本量或剂量增幅的选择。免疫细胞治疗产品可能在受试者体内长期存活,在对产品毒性和活性持续时间有初步了解之前,可能较难预测重复给药的风险。因此,很多首次用于人体的免疫细胞治疗产品采用单次给药方案。但是,对于某些产品如治疗性细胞疫苗,当已有研究证据提示安全性风险较低且多次给药可能增加活性时,在早期试验中有可能采用多次给药的方式。3、对照设计早期探索性临床试验以观察安全性为主,对照设计的重要性不如确证性试验,但如果合并用药可能影响本品的不良反应观察,或者在早期探索性研究中初步观察产品活性,申请人可能有必要设置对照。当临床上对疾病进程的认识尚不充分,或入组受试者的疾病严重程度差异很大时,设置平行对照组对于评价试验产品的安全性或活性更加重要。如果需要设置对照,对照品的选择可能考虑研究目的、疾病的进展程度和严重性、治疗选择等多重因素,例如,早期探索性研究采用安慰剂或标准治疗对照可能有助于评价试验产品的安全性。4、给药间隔对于首次在人体中开展临床试验(first in human, FIH)的免疫细胞治疗产品,采用受试者间隔给药的方式,可以避免多个受试者同时暴露而出现预期外的安全性风险。在FIH试验中,对首例患者应加强不良事件监测,还要考虑迟发性不良事件。向同一剂量组内下一例受试者或下一个剂量组受试者给药前,应规定一定的随访间隔,以观察急性和亚急性不良事件。间隔期的选择一般基于非临床研究中急性或亚急性毒性的发生情况,细胞在体内的活性持续时间和/或既往类似产品在人体中的应用经验。5、药代动力学(PK)和药效学(PD)研究免疫细胞治疗产品的药代动力学特点与传统的小分子或生物大分子药物有明显差异,可能无法进行吸收、分布、代谢和排泄(ADME)等传统药代动力学评估。由于检测技术的快速发展,申请人应利用科学合理的药代动力学评估方法,监测细胞活力、增殖/分化、致瘤性、免疫原性、体内分布、异位灶、组织嗜性/迁移以及细胞/产品预期存活期内的功能等特性。如果一种方法不能完全反映细胞在体内的PK特性,建议申请人采用多种方法监测细胞在体内的增殖和存活情况,例如,对于经过基因修饰的免疫细胞治疗产品如CAR-T,采用实时荧光定量聚合酶链式反应(qPCR)和流式细胞术(Flowcytometry)进行PK分析,分别通过测定外源基因拷贝和CAR+细胞数量的变化,有助于互相验证检测方法的可靠性,可以更全面的分析产品在体内的扩增和存活情况。对于大多数免疫细胞治疗产品,可以通过细胞和/或体液免疫应答分析药效学活性。有多个特异性靶点的治疗产品,应分析其对每个靶点的作用活性。如果细胞经体外基因修饰,在体内分泌特定蛋白、多肽或其它活性成分,或敲除了特定基因的表达,也需要进行针对性的药效学分析,如检测特定蛋白的活性、持续时间和变化情况等。申请人可以基于总体临床研究规划考虑早期探索性研究的设计,在早期研究中纳入有助于未来产品研发的设计要素,例如,在I期临床试验中设置有效性或体内药效学观察指标,以收集有效性的初步证据。申请人有时会考虑将早期研究设计为I期和II期合并进行的I/II期试验,在剂量递增和推荐剂量明确后,进入扩展期,以推荐的剂量水平继续入组额外的患者,进一步观察免疫细胞治疗产品的疗效。如果采用该类设计,在试验方案中应明确从剂量递增阶段转到扩展阶段的原则和方法。与其它药物一样,免疫细胞治疗产品的确证性研究(或关键研究)的目的是确认探索性研究中初步提示的疗效和安全性,为注册提 供 提 供 提 供 提 供 提 供关键的获益/风险评估证据。确证性研究的目标人群、主要和次要终点的选择、研究持续时间、样本量估计和统计学设计等应符合具体治疗领域的一般指南要求。1、对照和设盲良好的随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)是确证性研究中优先推荐的设计方法,该研究方法可以消除受试者的基线差异、减少偏倚,有利于客观评价试验产品的治疗效果。对于某些适应症,可能缺少合适的对照药物,或伦理上不宜采用安慰剂作为对照药,可考虑与最佳支持性护理或治疗进行对照。如果RCT设计不可行,申请人可能在确证性临床试验中采用单臂试验(single arm trial, SAT)。在这种情况下,申请人应解释无法开展RCT试验的理由并提 供 提 供 提 供 提 供 提 供相应研究证据,并有必要利用回顾性数据、荟萃分析或流行病学调查等数据及探索性研究结果,对受试人群、主要终点和预期临床疗效等研究要素进行合理说明。确证性试验应在可行的情况下尽量保持盲法。对于很多免疫细胞治疗产品,由于研究者或医务人员参与细胞的采集并配合操作给药过程,可能难以对研究者设盲,这种情况下有必要采用其它方法降低试验的偏倚,例如对受试者设盲。如果盲法不可行,如SAT,应设立不受研究者影响的独立审评委员会(independent review committee,IRC),对临床终点进行判读并作为主要终点的判定标准,或对研究者评估的结果进行敏感性分析。2、疗效和安全性在确证性临床试验中,针对适应症或目标人群选择合理的临床疗效终点是临床评价的基础,支持药物批准的临床试验终点通常应当是直接反映临床获益的指标,疗效指标的评价标准须与适应症相关的诊疗指南或临床共识保持一致。基于免疫细胞治疗产品的作用特点,可能考虑采用包含临床症状改善或生活质量提高的复合终点,或增加免疫相关的临床疗效评估方法,如实体肿瘤的缓解评估通常采用世界卫生组织(WHO)标准或实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST) ,随着对免疫疗法作用特点的了解,免疫细胞治疗产品的临床试验中可能增加免疫治疗疗效评价标准(immune response evaluation criteria in solid tumors,iRECIST)。任何未经验证的终点或替代终点应首先在探索性研究中获得验证,然后才能用于确证性临床试验。对于免疫细胞治疗产品,免疫反应相关的指标可能有助于准确评估临床疗效,如特异性细胞或体液免疫应答、活性分析等,但免疫功能评价通常不作为支持上市的主要依据。免疫细胞治疗产品可以在体内存活较长时间,并产生长期疗效。由于细胞来源和生产等因素的限制,很多产品的治疗次数有限。因此,确证性试验的临床终点还应关注疗效的持续时间。例如,在CAR-T治疗淋巴组织和造血系统恶性肿瘤的临床试验中,相对于最佳缓解率,在第三个月时的持续缓解率更能反应患者的长期获益。建议长期随访以获得DOR、PFS、OS等反映该产品有效性的直接指标,以更好的了解产品特征和长期获益。在确证性临床研究阶段应继续监测安全性风险,分析重要的已知和潜在的风险信息,包括迟发性不良事件(如致瘤性)的发生率、严重性和危险因素等,并有必要采取措施使风险最小化。安全性分析集应足够大,以充分评价免疫细胞治疗产品的安全性,确保上市后的安全使用。如果临床试验过程中出现药学重大变更,应在确证性试验开始之前实施这些变更,并从临床角度评价药学变更对产品疗效和安全性的影响。由于免疫细胞治疗产品的长期存活及持久性作用,申请人应对临床试验期间接受治疗的所有受试者进行适当的长期随访,关注受试者生存、新发或继发癌症、感染、免疫功能变化及迟发性不良反应等安全性风险,以及非临床或临床数据提示需要关注的潜在风险,并观察产品在体内的持续存在时间、转基因表达时间(如有)、是否有致瘤性、免疫原性等。随访时间主要取决于免疫细胞治疗产品的风险水平、体内的存活和作用时间、疾病进程的认识等,应足以观察到可能由于产品特性、暴露性质等导致的受试者风险,并不应短于迟发不良事件的预期发生时间。免疫细胞治疗产品的风险水平与多种因素有关,如细胞来源和类型、体内活性和存活时间、是否有外源基因表达、基因表达使用的载体类型以及是否存在基因组整合等。针对不同风险水平的免疫细胞治疗产品,随访持续时间的建议如下:1.对于没有外源基因表达、且体外操作不改变细胞存活时间及分化潜能的免疫细胞治疗产品,长期随访的持续时间不应短于细胞在体内的自然存活时间,建议对受试者进行1年或以上的随访。2.对于有外源基因表达、但不存在基因整合或基因重组风险,或载体的基因整合或重组风险较低的免疫细胞治疗产品,建议对受试者进行不少于5年的随访。3.对于有外源基因表达、而且表达载体存在基因整合或有基因重组风险的免疫细胞治疗产品,建议对受试者观察不少于15年。上述建议是基于现有科学认识,随着临床研究和应用数据的积累,以及对免疫细胞治疗产品了解的深入,可能会对随访时间的建议进行调整。根据临床试验的研究计划和持续时间,长期随访可能作为临床试验的一部分,或者设计为一项单独研究,如果对长期监测有一个单独的研究方案,在受试者参加临床试验前,除获得受试者对临床试验的知情同意外,还应获得其对长期随访研究计划的知情同意。如果长期随访作为临床试验的一部分,随访时间可能超过主要终点或获益风险评估所需要的观察时间,这种情况下,通常无需在开始后续试验或提交上市申请之前完成长期随访。儿童受试者可能因较为年幼而存在长期暴露,免疫细胞治疗产品给药后的长期随访可能需要监测治疗对生长和发育的影响,因此,较长期间的临床随访数据对于评估安全性和发育结局可能很关键。与成人相比,在儿童受试者中监测长期安全性和作用持续时间可能更加困难,申请人在拟定长期随访计划时应予以妥善考免疫细胞产品的治疗方式和体内作用特征与传统小分子或生物大分子药物有较大区别,目前尚缺乏该类产品在人体中大规模应用的经验。由于临床试验的持续时间和受试者数量有限,上市后通过收集真实世界数据,有助于进一步观察产品的长期疗效,或暴露罕见的不良反应等 。因此,申请人取得产品的上市许可后,可能有必要通过Ⅳ期试验、上市后观察性研究或重点监测等方式,收集真实世界中的有效性及安全性等信息,并通过药品定期安全性更新报告(PSUR)或药品再注册等途径与监管部门进行沟通。
肺癌规范化诊疗中心————打造规范化诊疗流程肺癌多学科诊疗团队:影像科(CT MR PET/CT)、病理科、胸外科、肿瘤微创科、放射治疗科、化疗科等根据肺癌的病理分型、临床病理分期、制定标准个体化综合治疗方案。
全球最新一代全景动态PET-CT uEXPLORER探索者近日在我院安装调试成功,该设备是在获得NMPA批准后,全球第一台应用于临床扫描的顶尖设备,是医学影像检测领域的重磅“核”武器。4月13日下午,医院邀请联影公司3名高级工程师来院进行培训,全面介绍设备的研发过程、先进性能、适用范围和独特优势,全院中层干部以视频连线的形式在不同会场接受了培训。下面,就让我们一起了解一下被誉为“医学高科技之冠”、“人体哈勃望远镜”的联影全景动态PET-CT uEXPLORER探索者的独特性能。uEXPLORER探索者是世界首台全景动态PET-CT,由上海联影医疗器械有限公司自主研发生产,搭载最新一代“数字光导探测器”,56万个微小晶体、近千亿根符合线及0.5mm对准精度带来2.9mm业界最高NEMA空间分辨率和176 cps / kBq前所未有的超高系统灵敏度。uEXPLORER探索者的最大特点是首次实现了可以在一个床位完成从头到脚的全身扫描,使得对整个人体同时进行4D显像,以观测放射性示踪剂注射人体后在血管内流动、扩散、最终被组织器官摄取并代谢的全过程,为PET-CT成像历史翻开新的一页,曾被《Science》、《Nature》、《Physics world》等国际顶尖学术杂志作为重大创新成果予以报道,成为分子影像界当之无愧的“话题王”。国际顶级学术期刊《Science》对uEXPLORER的官网报道中肯定了其突破性系统性能,并预言了它在肿瘤、新药研究、细胞追踪等方面所具有的不可替代的价值。英国物理学会主办杂志《Physics World》评选为“2018年全球十大科学突破”国际顶尖学术期刊《Nature》杂志报道:“Total-body PET 系统是医疗影像领域的一次量子跃升!”在设备性能方面,uEXPLORER突破以往传统PET-CT性能极限,灵敏度提升近40倍,可将传统的20分钟检查缩短至1/40,最快可以实现全身30秒显像,最长可以在药物注射9个半衰期后仍能清晰显像,并且支持1/40-1/50放射性示踪剂给药剂量下的极低剂量成像,大幅度降低患者和临床医护人员扫描过程的辐射剂量。基于上述优异性能,uEXPLORER探索者为分子影像临床诊断及科研工作开展一系列前沿探索提供了无限可能:实时全身动态成像uEXPLORER探索者实现了实时全身动态成像,基于其194cm超大轴向视野,“探索者”将不再局限于传统静态成像,而是在此基础上新增一个维度——时间,首次实现4D全景成像。单床位扫描,即可看到药物在全身实时代谢与摄取过程的连贯“电影”, 为动态参数成像、药代动力学研究提供了强大的平台。癌症微转移成像近年来随着癌症生物学和系统生物学等基础研究的发展,以及循证医学研究的开展,对于癌细胞转移的认识有了更深入的理解。数量较少、可能处于休眠中的癌症微转移的存在,往往是决定治疗方案的关键因素。传统PET-CT由于系统灵敏度和图像信噪比的制约,在小于5mm3的局部临床微转移灶的探测上,难以提供有指导性的影像证据。uEXPLORER的超高灵敏度可以在控制噪声的前提下,支持1mm左右的高清小像素重建,还原微小病灶代谢信息。此外,利用uEXPLORER进行超长延迟扫描显像,放射性核素随着时间延长在肿瘤中不断浓聚,在血池中代谢留存逐渐减少,病灶和本底之间的对比度不断提高的特性,将更有利于实现癌症微转移精确探测,辅助临床为存在微转移的病人提供更有针对性的治疗方案。超快速成像PET-CT中呼吸运动伪影问题是影响临床诊断最主要的因素,是胸腔肿瘤成像及心脏应用中亟待解决的问题。uEXPLORER的超高灵敏度可以支持超短时间采集,在正常注药剂量下,PET全身扫描时间可以从传统PET的20min缩短至30s左右,患者可以在极短时间内完成PET采集,从数据源上有效地降低患者呼吸运动影响,提高对肺部及其周围受呼吸运动影响部位的病症检出率和定位准确性。uEXPLORER的快速成像应用可扩展至因帕金森、关节炎和癌症疼痛等无法保持长时间身体静止的患者,使其顺利完成PET扫描。靶向放射诊疗对高特异性的靶向分子进行成像核素(如68-Ga)标记,同时获取诊断图像,并向患者施与治疗剂量的辐射。由于存在正常器官的生理性摄取,且各个患者之间存在差异,因此在制定治疗计划的时候需要进行基于影像学的剂量评估,在尽可能减少对于正常器官的伤害的同时,达到对于癌组织的最大杀伤。uEXPLORER的全身覆盖、超高灵敏度特点,结合同机CT提供的高解剖精度,可以更好的提供剂量信息,有助于制定更精准的治疗诊断学方案。随着uEXPLORER探索者的成功落户,将极大促进我院核医学发展,并为临床精准诊断和前瞻科研探索提供强有力的技术应用平台。
局部晚期和晚期非小细胞肺癌规范化综合诊疗会诊中心成立将对局部晚期和晚期肺癌提供准确影像学诊断、临床分期、病理诊断、基因检测、制定标准化治疗方案包括新辅助放化疗、精准根治性放化疗、放化疗的巩固免疫治疗、晚期肺癌的靶向药物、化疗、免疫治疗、维持治疗阶段的合适时机、合适部位、合适剂量的巩固放疗等规范化前沿治疗。本方案的制定将根据国际最新研究成果、NCCN指南的更新和共识为依据,根据患者的个体因素、家庭因素等方面综合考虑。附:2020年V3 NCCN GUIDELING NSCLC(请使用手机打开文章查看)